HFpEF与心脏淋巴系统：研究背景与新发现

HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）在心力衰竭患者中占比超过50%，但至今缺乏有效的治疗方法。心脏淋巴管在通过液体引流和运输免疫细胞的过程中，对心脏功能的维持至关重要。然而，关于心脏淋巴管在HFpEF中的发生和发展的具体机制，尚缺乏系统的阐释。

研究摘要

在2025年4月，空军军医大学西京医院的陶凌教授和张富洋教授团队在心血管领域的权威期刊《Circulation》上发表了题为“Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF”的研究文章。该研究系统分析了肥胖合并高血压的小鼠HFpEF模型及患者心脏组织中的淋巴变化，利用多种技术探讨了心脏淋巴管在HFpEF中的作用及潜在机制。结果首次揭示心脏淋巴管内皮细胞（LEC）中的支链氨基酸（BCAA）代谢缺陷是HFpEF的关键致病机制，修复淋巴管的BCAA代谢可能改善HFpEF，为该病的靶向干预提供了新的理论依据和潜在的治疗策略。

心脏淋巴管的病理特征

研究发现，在肥胖合并高血压模型中，HFpEF小鼠的心脏淋巴系统表现出明显的结构与功能损伤，具体表现为淋巴管结构的碎片化和分支连接的减少，免疫细胞清除能力下降以及液体引流功能减弱。这些异常现象导致了心脏水肿的发生。进一步的研究表明，促进淋巴管生成的关键因子血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）的表达显著降低，表明淋巴管生成缺陷可能是HFpEF的早期特征。

淋巴管生成的恢复与HFpEF缓解

为了验证淋巴管损伤是否导致HFpEF，研究人员向HFpEF小鼠的心脏注射了血管内皮生长因子C的工程变体（VEGFCC156S）。该病毒选择性激活心脏淋巴管内皮细胞中的VEGFR3，从而促进淋巴管生成，未影响血管生成。结果显示，这一治疗措施显著修复了心脏淋巴管网络，心脏舒张功能明显改善，左心室舒张末期压（LVEDP）基本恢复正常，运动耐量显著提升，肺部充血也得到减轻。随着淋巴管功能的恢复，小鼠心脏的病理变化得到改善，心肌细胞体积缩小、纤维化减少、炎症细胞显著减少，充分表明促进淋巴管新生可以缓解HFpEF，揭示心脏淋巴损伤在HFpEF进展中的致病作用。

BCAA代谢缺陷：HFpEF心脏淋巴管的重要代谢特征

为了探索HFpEF心脏淋巴损伤的潜在机制及治疗靶点，研究者对体外培养的LEC进行了MAZ51（VEGFR3抑制剂）处理，并通过RNA-seq分析其基因表达谱。结果发现，BCAA代谢途径在HFpEF小鼠心脏LEC及MAZ51处理的LEC中显著下调，导致淋巴管生成缺陷。BCKDHA蛋白的表达水平显著降低，并且磷酸化水平明显增加，最终导致胞内BCAA的蓄积。

通过基因编辑优化LEC的BCAA代谢，以防止HFpEF

Bckdk基因编码的BCKDH激酶是BCAA代谢的重要酶。通过过表达Bckdk，研究者能够诱导LEC中的代谢缺陷。针对LEC进行基因编辑，获得了BckdkFL/FL（过表达）和BckdkcKO（敲除）小鼠。在HFpEF模型中，BckdkcKO小鼠的心脏表型显示出显著的保护作用，未受到HFpEF相关淋巴异常的影响，舒张功能障碍显著缓解，表明促进LEC中的BCAA代谢能够有效恢复心脏淋巴完整性，成为治疗HFpEF的有效策略。

结论

本研究发现，HFpEF的发病机制与LEC中BCAA代谢受损引起的心脏淋巴管生成缺陷密切相关。这些发现强调了心脏淋巴完整性在HFpEF中的关键作用，并揭示了以前未被认识的BCAA代谢在LEC中调节淋巴稳态的功能。此外，保持心脏完整性可能为HFpEF提供新的治疗策略，为尊龙凯时在淋巴相关疾病的治疗提供了新思路。

文章总结

本研究首次揭示心脏淋巴管生成缺陷及功能障碍是HFpEF的独特病理特征；提出通过促进淋巴管新生或修复BCAA代谢以治疗HFpEF的新疗法；系统阐述了HFpEF在代谢、信号通路及功能改变方面的潜在机制，为相关领域的研究提供了重要参考。