自2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，全球公共卫生领域受到重大影响。该病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合进行感染，涉及复杂的膜融合机制。这一过程中，从初步的ACE2受体结合到S1亚单位的脱落，再到形成六螺旋束（6-HB）结构，最终促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态的结构与功能特性尚不明确，这是抗病毒药物开发中的关键知识缺口。

复旦大学邢立晓研究团队在《Cell》期刊发表的研究“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”系统性地解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示其作为抗病毒靶点的潜力，为开发新型抗病毒策略提供了依据。研究团队利用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）结构，发现S蛋白在ACE2诱导下以独特构象暴露出HR1结构域，这一结构对膜融合至关重要，成为潜在的抗病毒靶点。

基于该发现，研究者们设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断融合过程。体外实验结果表明，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，而对非ACE2依赖性病毒则没有抑制效果，显示了其高度特异性。这表明E-FIC是新冠病毒感染的一个独特靶点，ALSE通过靶向HR1成功阻断病毒入侵。此外，荧光聚焦形成实验进一步验证了ALSE对真实冠状病毒的抑制和病毒颗粒灭活活性，展示了其潜在的广谱抗病毒能力。

研究还分析了S2亚单位切割位点对ACE2诱导的HR1塌陷的作用，揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制，确认了S2’位点切割是HR1暴露与膜融合的关键步骤。通过EKT肽和抗HR1抗体的结合实验，研究验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，增强了其作为抗病毒靶点的可行性。

尽管本研究取得了重要突破，但仍存在一定局限性。实验中所用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，尚未获得高分辨率的E-FIC-PG复合物结构，且缺乏非人灵长类模型的验证，因此未来需优化实验设计。

ACE2作为一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要功能是通过转化血管紧张素II为血管紧张素1-7，调节血管紧张素-肾素系统，从而控制血压、炎症和组织纤维化等生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的结合域相互作用介导病毒进入宿主细胞。S蛋白与ACE2结合后触发构象变化，启动膜融合过程，是病毒感染的关键步骤。近年来，ACE2作为抗冠状病毒药物开发的靶点备受关注。

针对ACE2作为靶点的研究主要集中在以下几个方向：中和抗体和可溶性ACE2的开发；小分子抑制剂的筛选；针对S蛋白融合中间态的抑制剂设计；以及ACE2调控疗法。这些研究均旨在更有效地干预病毒感染过程，减少其对人类健康的影响。

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