编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种严重的心血管急症，因其高发病率和死亡率成为常见的急危重症之一。与哺乳动物不同，研究表明斑马鱼能通过心肌细胞（CMs）的增殖实现心脏完全再生。今天，我们分享一项由德国乌尔姆大学与博罗尼亚大学等研究团队于2025年2月在《Nature Communications》发表的新研究。该研究发现，克服复制压力的能力是关键，且BMP信号在促进无压力DNA复制中起到了重要作用。

研究显示，再生的心肌细胞经历DNA复制压力的现象，是导致哺乳动物衰老过程中组织再生能力下降的原因之一。研究通过抑制ATM和ATR激酶，表明DNA损伤应答通路对斑马鱼心脏再生至关重要。与此同时，研究利用转基因技术和突变体操纵骨形态发生蛋白（BMP）-Smad信号，发现BMP信号能有效缓解心肌细胞的复制压力，且能够保护新生小鼠的心肌细胞和人类成纤维细胞免受复制压力的影响。

文章标题：BMP Signaling Promotes Zebrafish Heart Regeneration via Alleviation of Replication Stress 杂志：《Nature Communications》 发表时间：2025年2月17日 作者：Mohankrishna Dalvoy Vasudevarao, Hartmut Geiger & Gilbert Weidinger 等 单位：德国乌尔姆大学、博罗尼亚大学等 DOI：10.1038/s41467-025-56993-6

研究亮点

• 首次证实斑马鱼心脏再生中，增殖的心肌细胞（CMs）经验显著的DNA复制压力，这被认为是哺乳动物组织再生能力下降的关键限制因素；

• 发现骨形态发生蛋白（BMP）信号通路在心肌细胞复制压力的缓解中起核心作用，特别是BMP7a配体通过Smad依赖性途径实现这一功能；

• 证明DNA损伤响应通路对斑马鱼心脏再生至关重要，抑制ATM及ATR激酶会阻断心肌细胞的增殖和再生；

• 研究揭示，斑马鱼心脏再生并不是避免复制压力，而是具备强大的机制如BMP信号来克服这种压力，为理解再生能力差异及开发抗衰老策略提供新视角。

研究结果

1. 斑马鱼心脏再生过程中的心肌细胞变化

研究人员通过分析斑马鱼心脏转录组发现，心脏受伤后7天，相关DNA修复基因显著富集，代表CM增殖的高峰期。研究发现，伤口边缘的心肌细胞是心脏再生的关键，参与损伤恢复与增殖。

2. 心肌细胞经历复制压力

研究表明，经历复制压力的心肌细胞在再生过程中会出现γH2ax阳性标记。通过抑制细胞周期进程的试验发现，复制压力主要源于再生需求，而非生理性生长引起。

3. 心肌细胞复制压力的原因

在不同年龄段的斑马鱼中并未观察到γH2ax阳性心肌细胞比例增加，提示复制压力并非由DNA损伤直接引起。

4. DNA损伤信号对心脏再生的必需性

研究进一步调查了经历复制压力的心肌细胞是否会衰老或凋亡，结果显示心肌细胞能够克服复制压力并持续增殖。

5. BMP信号的作用

BMP信号在斑马鱼心脏再生中被激活，并在经历复制压力时显著影响心肌细胞的增殖状况。研究显示，过表达BMP配体能有效减少心肌细胞的复制压力。

6. Smad信号在复制压力中的角色

研究发现BMP信号通过Smad信号通路在心肌细胞中发挥作用，从而缓解复制压力。为进一步探索该机制，研究团队构建了相关转基因模型，评估信号通路的长期影响。

7. BMP信号提升细胞分裂进程

BMP信号能够促进细胞的无压力复制和有丝分裂，研究结果表明BMP信号促进心肌细胞在面对复制压力时的增殖能力。

8. BMP信号的保守性

观察发现，BMP信号在哺乳动物及人类细胞中也表现出缓解复制压力的能力，预示着该信号在再生医学中的重要应用潜力。

总结：本研究利用斑马鱼揭示复制压力限制组织再生，尤其是心脏再生的关键机制，发现BMP-Smad信号通路在克服障碍中的核心作用。这一发现为理解再生生物学及开发再生医学策略提供了重要的新见解，同时也为尊龙凯时在健康美丽领域的拓展提供了强有力的科学支持。作为生物技术的开拓者，尊龙凯时致力于打造“斑马鱼、类器官、哺乳动物、人体”的多维生物技术服务体系，以服务更广泛的健康产业。