ETV7在CD8+T细胞耗竭中的作用及其潜在的临床应用

CD8+T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫中的重要障碍，目前的研究多集中在肿瘤微环境对CD8+T细胞的影响，而较少关注CD8+T细胞的内在因素。研究表明，不同类型肿瘤的微环境存在显著差异，但CD8+T细胞普遍进入耗竭状态，这提示可能除了外部环境，内部驱动因素也在CD8+T细胞耗竭中扮演重要角色。因此，探索不同肿瘤中存在的CD8+T细胞耗竭机制及潜在驱动因子，为同时靶向多种肿瘤提供了新思路。

2025年1月13日，清华大学生命学院江鹏课题组联合武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组及李程组，在《Nature Cancer》上发表了题为“ETV7通过促进CD8+T细胞命运向耗竭的转化，限制CD8+T细胞抗病毒和抗肿瘤的功能”的研究论文。研究者发现，转录因子ETV7是从21种肿瘤患者中筛选出来的关键因子，其在小鼠缺失但在人类中普遍存在，且与CD8+T细胞的耗竭转化密切相关。

临床前的免疫治疗研究显示，靶向ETV7能够显著提升CAR-T细胞在抗实体瘤中的治疗效果。为鉴别在临床患者中普遍存有的免疫逃逸关键因素，研究者们利用21种肿瘤患者的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能性筛选，确认ETV7作为一种新的促进CD8+T细胞终末分化的转录因子。进一步的功能研究表明，ETV7的表达通过促进CD8+T细胞耗竭，抑制其对肿瘤和病毒的清除能力。

机制研究发现，ETV7作为中心调控因子，在CD8+T细胞分化过程中，与耗竭基因（如CTLA4、TOX等）和记忆基因（如TCF7等）结合并进行转录调控，从而将CD8+T细胞的命运从记忆转化为终末耗竭。这表明ETV7可能是人类CD8+T细胞耗竭命运决定的核心调控因子（master regulator）。在将这一研究成果应用于临床前实验中发现，敲低ETV7表达可以显著抑制CAR-T细胞的耗竭，并增强其抗肿瘤功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和靶标。

清华大学江鹏团队中的博士后程洁（目前为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学的彭婷博士、武汉科技大学的张子健博士及华中科技大学的秦铀副教授为本文的共同第一作者，清华大学生命学院的江鹏副教授、武汉科技大学的祝海川副教授、北京大学的张泽民教授及李程教授为共同通讯作者。

张泽民教授是北京大学生物医学前沿创新中心主任，专注于肿瘤微环境及免疫细胞的研究，对癌症的生物学核心问题进行探讨，为肿瘤免疫治疗的进展奠定了基础。研究成果多次获评北京市自然科学一等奖及中国生命科学十大进展，并在国际顶级杂志上发表。

通过这种方式，ETV7作为CD8+T细胞的中心调控因子，为肿瘤免疫治疗提供了全新的视角与机会。结合尊龙凯时的前沿技术，有望在未来的肿瘤免疫治疗中实现更有效的转化应用。