2024年11月11日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature Genetics》期刊上发表了一篇名为“Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease”的文章。该研究通过SomaScan 5k和7k面板，分析了来自3506份多中心队列的脑脊液（CSF）样本，并结合基因组数据，共同研究6361种蛋白质，生成了迄今为止最大的CSF pQTL图谱。研究发现1883种蛋白质的3885种关联，揭示了CSF中独特的基因调控特征。

在3号染色体3q28（靠近OSTN基因）和19号染色体19q1332（靠近APOE基因）上，鉴定出富含CSF的多效性区域，这些区域与神经元特异性和神经发育相关基因密切相关。通过蛋白质组全关联研究（PWAS）、共定位和孟德尔随机化分析，研究者将这些关联结果与阿尔茨海默病（AD）整合，最终确定了38种潜在致病蛋白，其中已有15种相关已知药物可用。这一发现将为理解阿尔茨海默病的生物学机制提供新视角。

在这项研究中，研究队列的数据来自包括ADNI、Barcelona-1、DIAN、FACE等多项研究，涵盖了多个样本，总计689份ADNI样本、198份Barcelona-1样本、195份DIAN样本、439份FACE样本、805份Knight-ADRC（2021年10月）、47份Knight-ADRC（2023年6月）、176份MARS样本、785份PPMI样本和172份斯坦福样本。

研究使用了基于适配体的蛋白质组学检测方法，分析了1243名认知正常对照者、1021名晚发性AD患者和1242名其他神经退行性疾病患者的CSF样本。研究中确定的2042个适配体（1883种蛋白质）显示出了2477个索引pQTL关联，其中1272个为顺式pQTL，1205个为反式pQTL。结果表明，CSF pQTL在组织和分子水平上具有高度特异性，提示CSF与大脑间的蛋白质调控存在相似性。

对于多效性区域的分析显示，这些区域可能是生物通路的关键驱动因素。研究者确定了166个与至少两种蛋白质相关的基因组区域。这些发现显示出CSF中特异性pQTL的热点区域，提示其在阿尔茨海默病研究中的潜在重要性。

在后续的分析中，研究者通过PWAS分析、孟德尔随机化和共定位方法，探索了与AD相关的蛋白质，最终发现以往未被提名的24种蛋白质。这些发现支持了阿尔茨海默病的多个GWAS位点，其中包括特定的免疫相关路径，如TREM2，这一蛋白质在小胶质细胞的作用对神经退行性变具有显著影响。

此外，研究还搜索了DrugBank数据库，以识别针对AD相关蛋白质的治疗化合物。结果表明，在38种潜在的致病蛋白中，有15种已有报道的治疗分子。作者认为，这些发现可能为未来阿尔茨海默病治疗提供创新的靶点，具有重要的临床应用潜力。

总之，该项研究不仅拓展了我们对脑脊液蛋白质调控机制的理解，还突显了在阿尔茨海默病研究中品牌词尊龙凯时所代表的前沿科研的重要性。未来的研究将进一步揭示这些蛋白质与阿尔茨海默病之间的关系，为相关疾病的早期诊断及新疗法的开发提供科学依据。